Російські препарати від коронавірусу «Авіфавір» і «Коронавір» вважаються російською розробкою, пропагандисти Кремля називали їх революцією в медицині, порівнянної за масштабами з винаходом пеніциліну. Держконтракти на їхнє постачання вже перевищили 14 млн доларів. Але, як з’ясувалося, російські фармкомпанії насправді за мізерні суми закупили діючі речовини у китайських фірм, представлених на маркетплейсі Alibaba, причому жодних доказів ефективності цих препаратів досі немає. Більше того, ліки вкрай токсичні та небезпечні, але широко застосовуються без огляду на серйозні побічні ефекти, серед яких проблеми розвитку плода та моторні порушення. Торгівля небезпечною пустушкою вже принесла фармкомпаніям мільйонні прибутки.
“Росія першою у світі зареєструвала на сьогоднішній день вже два препарати прямої противірусної дії з доведеною ефективністю”, – захоплювався пропагандист Дмитро Кисельов в ефірі новин у липні 2020 року. — І саме проти COVID-19 це найсильніші на сьогодні „Авіфавір” від компанії „ХімРар” та „Арепливір” від „Промомеда”. Вони запобігають розмноженню вірусу в організмі, а ефективність цих таблеток за результатами клінічних досліджень – 90%. Кращих результатів проти COVID-19 поки немає в жодного іншого лікарського засобу у світі».
Щоправда в словах пропагандиста була лише в одному: навесні 2020 року МОЗ дійсно схвалило «Авіфавір», «Арепливір» та «Коронавір» для лікування коронавірусом, і справді ніде у світі «противірусні» засоби проти коронавірусу не використовувалися. В основі цих препаратів насправді лежить діюча речовина фавіпіравір, яка була винайдена і запатентована в Японії на початку 2000-х як засіб від важкого перебігу грипу, а також випробовувалася на пацієнтах з вірусом Еболи, але в масовому виробництві фавіпіравір у результаті ніколи не був і в самій Японії не застосовувався, оскільки його ефективність довести не вдалося.
Проте в середині березня 2020 року офіційні особи Китаю раптово заявили про високу ефективність фавіпіравіру проти коронавірусу. Саме тоді ціла низка великих російських компаній — «Р-Фарм», «Промомед», а також фірма «ХімРар» за підтримки Російського фонду прямих інвестицій вирішили налагодити виробництво російського аналога.
Буквально за місяць за підтримки уряду дочірня компанія “ХімРар” – фірма “Кроміс” – не просто відтворила препарат, але 23 квітня зареєструвала в МОЗ початок клінічного дослідження “Авіфавіра” з 60 добровольцями. Офіційно воно продовжувалося до 31 грудня 2020 року, а кількість учасників розширили до 300 осіб. Але насправді на підсумки дослідження ніхто не чекав: вже наприкінці травня 2020 року препарат почали застосовувати для лікування пацієнтів.
Такий успіх виробники в «ХімРарі» пояснювали тим, що п’ять років тому компанія вже працювала над схожим препаратом і синтезувала хімію фавіпіравіру. «ХімРар» наполягала, що їм вдалося самостійно синтезувати діючу речовину та перевірити її на ефективність у найкоротші терміни. У травні телеканал «Росія-1» показав сюжет, де йшлося про те, що на синтез ліків у «ХімРару» пішло два тижні, а купити ні сам препарат, ні сировину для нього «не вдалося жодній країні світу».
Тони речовин з Китаю
Як вдалося з’ясувати журналістам, насправді у препарату «Авіфавір» було китайське походження – російські фармкомпанії просто дешево закупили «інгредієнти» на китайському ринку.
Аналогічно «ХімРару» діяли інші російські корпорації. Судячи з даних митниці, 30 травня 2020 року дочірня компанія “Р-Фарм” – “Технологія ліків” – отримала 5 бочок по 50 кг вже готового фавіпіравіру. Речовина обійшлася фірмі 640 тис. долларів. Загалом, як виявилося, з початку 2020 року компанія «Р-фарм» ввезла до Росії майже 4 тонни субстанції для приготування таблеток фавіпіравіру. Про це свідчать дані бази митних декларацій Import Genius.
Закуплена російськими компаніями речовина – це проміжний продукт, що виходить ближче до кінця синтезу фінальної речовини. Такого висновку дійшли фахівець з розробки та регулювання ліків у Центрі наукового консультування Равіль Ніязов та хімік-синтетик, який побажав зберегти анонімність, одного з російських фармвиробників, які вивчили декларації «Р-Фарм».
“Зазвичай синтез починається з більш простих молекул, які не мають такої складно-розгалуженої структури”, – пояснює Ніязов. З речовин, закуплених «Р-Фарм», у три стадії виходить фавіпіравір, каже хімік-синтетик, за його підрахунками, цього обсягу має вистачити на 460 курсів або 33 тисяч таблеток. «Але такі покупки мають ризики. На початку синтезу проміжної речовини могли не дотримуватися якихось умов і реакції йшли не в ідеальних умовах, а значить, продукт може містити домішки», — каже Ніязов.
Тим часом продавці речовини, які постачали речовину з Китаю російським фармкомпаніям, не змогли підтвердити журналістам, що вони самі виробляють цей препарат, а не закуповують його ще десь. Натомість вони стверджують, що речовина має великий попит у покупців з Росії, і з Китаю її постачають «тоннами».
Туманний патент і небезпечні модифікації
Але чи могли російські компанії все-таки дійсно синтезувати речовину самостійно?
Теоретично в стислий термін відтворити молекулу активної речовини можливо. У таких випадках використовується патент оригінального виробника, але сам опис синтезу в ньому, як правило, туманний, розповідає науковий співробітник одного з російських фармвиробників (хімік-синтетик). Компанії спеціально складають патенти, щоб захистити свою інтелектуальну власність.
Президент Товариства фахівців доказової медицини Василь Власов вважає, що за місяць можна синтезувати субстанцію, але налагодження індустріального синтезу може тривати місяці. Такої ж думки дотримується і фахівець із розробки та регулювання ліків у Центрі наукового консультування Равіль Ніязов. «Швидко розробити технологію промислового виробництва неможливо. При її створенні проводяться пуско-налагоджувальні випробування, не одна і не дві дослідні серії, ніхто не обкатану технологію, яка існує тільки на папері, не почне використовувати для отримання препарату», — каже Ніязов.
Окремі питання у професійної спільноти викликають повідомлення гендиректора «ХімРару» Іващенка про те, що компанії вдалося модифікувати препарат. «Щодо ліків жодні приховані модифікації неприпустимі. Якщо вони модифікували щось, то якою противірусною активністю цей препарат володіє?», — каже Ніязов. З ним згоден і Власов: «Якщо препарат змінено і відтворено не фавіпіравір, то ці ліки мають проходити повний цикл клінічних досліджень».
Дослідження на добровольцях
Перше дослідження фавіпіравіру на ефективність проти COVID-19 було зареєстроване в Китаї в середині лютого 2020 року. Перші результати здавалися цілком обнадійливими: госпіталізовані пацієнти швидше позбавлялися вірусу, а знімки грудної клітки показували позитивну динаміку. Дослідження із найбільшою вибіркою пацієнтів пройшло також у Китаї наприкінці лютого. У ньому фавіпіравір порівнювали з арбідолом (як із плацебо), і ліки не показали ефективності. У дослідженні брали участь 240 осіб.
У Великобританії, Франції, США, на Близькому Сході та у Південній Азії проводили свої дослідження ефективності фавіпіравіру. Однак, по-перше, вони досліджували оригінальний японський препарат, який виготовляється під маркою «Авіган» або індійські ліцензійні дженерики. По-друге, хоча деякі з таких досліджень показали ефективність препарату порівняно з іншими антивірусними ліками (наприклад, ремдесивіром), йшлося про легку та середньотяжку форму коронавірусу, тому навіть якби цим результатам можна було довіряти, вони все одно нерелевантні — препарат дуже токсичний, і тому для лікування легких форм коронавірусу застосовуватися все одно не може.
У найбільшій світовій базі даних про клінічні дослідження препаратів ClinicalTrials є інформація про те, що дослідження «Авіфавіра» у червні 2020 року одночасно у 22 лікарнях проводила професор МДУ Олена Павлікова та доктор медичних наук Микита Ломакін. У серпні 2020 року вони опублікували результати дослідження у журналі Clinical Infectious Diseases.
Проте виявилось, що дослідження спонсорував інноваційний центр «Сколково», резидентом якого є виробник ліків – «ХімРар». Загалом у дослідженні брали участь 60 осіб, 40 з яких отримували авіфавір та інші ліки (які — не вказано), а 20 — різні антивірусні препарати, переважно гідроксихлорохін, нарівні з антибіотиками та жарознижувальними. Двоє людей з тяжким перебігом хвороби померли за час дослідження. Автори приходять до висновку про те, що «Авіфавір» працює краще за «стандартну терапію», хоча після закінчення 10 днів лікування p-критерій (рівень значущості отриманих результатів, що визначає, наскільки статистично значущий результат експерименту) становив 0,155. Чим більший цей показник, тим більша ймовірність того, що отриманий результат швидше є випадковим, ніж є наслідком проведених маніпуляцій. У медицині зазвичай використовується як пороговий показник p-критерію не більше 0,05, іноді 0,01, тобто російські дослідники на порядок відхилилися від стандартних вимог. Автори дослідження наголошують, що саме ці клінічні випробування на 60 добровольцях стали причиною того, що препарат було включено до рекомендацій МОЗ.
Японська компанія розробник Fujifilm Toyama Chemical ще у вересні 2020 року повідомила про низькі показники ефективності речовини фавіпіравір – за даними їх дослідження, ті, що приймали препарат, виписалися з лікарні через 12 днів, ті, кому давали плацебо, – через 15. «Тривалість захворювання що дванадцять, що чотирнадцять днів — для мене одне й те саме. Виходить, що суму 400 доларів ви платите за скорочення лікування на два дні. І при цьому немає жодних даних про зниження смертності: чи зменшує цей препарат її чи ні», — говорив в інтерв’ю доктор біологічних наук, професор, завідувач лабораторії біотехнології та вірусології факультету природничих наук НГУ Сергій Нетесов.
Результати клінічного дослідження однієї з найбільших фармкомпаній Росії АТ “Р-фарм” були опубліковані у вересні 2020 року в російському журналі “Медичний опонент”. У дослідженні взяв участь директор ТОВ “Технологія ліків” Ольга Філон, фінансувалося дослідження компанією “Р-Фарм”. У випробуваннях також брали участь 60 осіб, 40 із яких отримували фавіпіравір, а ще 20 – інші препарати, які автори не розкривають. Крім того, майже всі пацієнти отримували антибіотики, антикоагулянти та жарознижувальні, тобто стандартну схвалену МОЗ терапію. На відміну від дослідження «ХімРара», фахівці не залучили до випробувань тяжко хворих пацієнтів, і жоден пацієнт не помер. Час знищення вірусу в організмі пацієнтів, які отримували фавіпіравір, практично не відрізнявся від інших пацієнтів, поліпшення стану пацієнтів наступало на 3 дні раніше.
Практика, за якої фармкомпанії фінансують клінічні випробування власних препаратів, вважається сумнівною у науковому співтоваристві. Наприклад, британський автор Бен Голдакр у своїй книзі «Вся правда про ліки: світова змова фармкомпаній» (Bad Pharma) наводить статистику того, що найчастіше такі дослідження компліментарні, а дослідження, в яких ефективність препарату не було доведено, просто не публікуються.
Швидше отрута, аніж ліки
У той час як ефективність фавіпіравіру вкрай сумнівна, його небезпечні побічні ефекти, навпаки, добре доведені. Через свою токсичність препарат заборонений дітям, вагітним, жінкам, що годують, а також людям з тяжкою печінковою або нирковою недостатністю. Через високу ймовірність негативного впливу на плід людям, які приймали препарат, рекомендовано протягом декількох місяців приділяти особливу увагу контрацепції. Також при дослідженні в Японії було виявлено, що застосування препарату може призводити до моторних порушень у пацієнтів: синдрому втомлених ніг, а також підвищеного ризику падіння. Експерти вважають, що це може бути пов’язане із впливом ліків на центральну нервову систему.
Препарати з такою високою токсичністю зазвичай застосовуються лише у випадках, коли їхня ефективність висока і пацієнт перебуває у тяжкому стані, тобто ризики від хвороби переважують ризики від застосування препарату. Крім того, токсичні препарати застосовуються тільки в лікарнях під строгим контролем лікарів. У випадку з російськими дженериками фавіпіравіру всі ці вимоги були порушені.
Кілька співробітників московських госпіталів, що спеціалізуються на лікуванні коронавірусу, підтвердили журналістам, що ліки на основі фавіпіравіру («Коронавір» і «Авіфавір») регулярно видаються пацієнтам і стоять пацієнтам планах лікування тяжко хворих. «Спочатку фармкомпанії зареєстрували російські аналоги як ліки проти тяжких випадків хвороби, які, через його токсичність, повинні застосовуватися в лікарнях. Але на практиці його видають і за легкої форми [під час лікування вдома]», – зазначає Власов.
Лікар-терапевт однієї з московських поліклінік також підтвердив, що всі підтверджені випадки Covid-19 зараз навіть при домашньому режимі в Москві лікуються російськими дженериками фавіпіравіра.
Гроші не заразні
Масові поставки «Авіфавіра» в регіони Росії почалися ще в червні 2020 року і з тих пір нарощуються. За розрахунками журналістів на підставі даних порталу держзакупівель, до 1 серпня 2021 року влада закупила російського дженерика не менш ніж на 140 млн доларів. Тільки компанія «Р-фарм» безпосередньо поставила в лікарні препарат на суму близько 70 млн. доларів. Більшість торгів була оформлена як закупівля у єдиного постачальника.
Перші упаковки «Авіфавіра», що вийшли на ринок, продавалися лікарням за ціною 310 доларів за 40 таблеток — фантастично висока ціна з огляду на закупівельну вартість фавіпіравіру в Китаї (не кажучи вже про те, що будь-яка ціна за неефективні ліки надто висока). Коли на ринок вийшов “Коронавір”, його ціна для різних лікарень коливалася від 40 до 70 доларів за пачку з 50 таблеток. Восени 2020 року препарат вийшов і в роздрібний продаж, в аптеках він коштує близько 75 доларів за пачку. При цьому на батьківщині препарату в Японії його продаж у роздробі суворо заборонено та дозволено лише застосування у стаціонарі.